2025年5月13日，诗健生物核心产品TROP2 ADC药物ESG401治疗晚期人表皮生长因子受体（HER2-）阴性乳腺癌患者脑转移的临床研究成果正式在线发表于欧洲肿瘤内科学会（ESMO）主办、国际知名医学期刊ESMO Open，论文题为：Novel TROP2 antibody–drug conjugates for treatment of HER2-negative metastatic breast cancer patients with brain metastases: a promising option。该文章报告了ESG401在伴有脑转移的HER2阴性乳腺癌患者中的疗效和安全性数据。

原文链接：

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2059702925009287

摘要

背景：ESG401是一种创新且经优化设计的抗体偶联药物，由人源化的抗TROP2 IgG1单克隆抗体与拓扑异构酶I抑制剂SN-38通过具有自主知识产权的新型稳定连接子偶联而成。本分析旨在评估ESG401在伴有脑转移（BMs）的HER2阴性乳腺癌患者中的疗效，这类人群在系统性治疗选择上仍存在显著的临床需求。

患者与方法：本亚组分析基于一项开放、多剂量、剂量递增及队列扩展的多中心I期临床试验。符合条件的受试者年龄为18至75岁，患有局部晚期或转移性实体瘤。本亚组分析纳入组织学确诊的HER2阴性乳腺癌且伴有脑转移的患者。疗效终点包括总体的客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和无进展生存期（PFS）；颅内特异性终点包括颅内客观缓解率（iORR）、颅内疾病控制率（iDCR）和颅内无进展生存期（iPFS）。本试验已在ClinicalTrials.gov注册，注册号为NCT04892342。

结果：在17例可评估疗效的脑转移患者中，颅内ORR为41%（7/17）（95% CI，18.4–67.1%），其中3例达到颅内完全缓解；颅内DCR为76%（13/17）（95% CI，50.1–93.2%）。总体ORR为53%（9/17）（95% CI，27.8–77.0%），总体DCR为71%（12/17）（95% CI，44.0–89.7%），中位无进展生存期为5.7个月。安全性特征与既往报告一致。

结论：研究结果表明，ESG401在脑转移患者中展现出良好的治疗前景和耐受性。

引言

转移性乳腺癌（mBC）患者中脑转移（BMs）的发生率为20%-40%，仅次于肺癌。mBC患者脑转移发生率较高可能归因于靶向治疗等全身治疗手段对颅外病灶的更好控制以及影像学技术的进步，从而延长了患者生存期。与激素受体阳性（HR+，即管腔亚型）乳腺癌患者相比，转移性三阴性乳腺癌（TNBC）或人表皮生长因子受体2（HER2/EGFR2）过表达乳腺癌患者更易发生BMs。脑转移是重要的死亡风险因素，与无脑转移患者相比，其预后更差且生活质量显著降低。脑转移的初始治疗通常包括局部治疗，如手术切除、术后放疗、立体定向放射外科（SRS）和/或全脑放疗（WBRT）。然而，脑转移独特的微环境（包含多种细胞类型和代谢限制）以及血脑屏障（BBB）对药物渗透的限制，导致大多数全身治疗方案对脑转移控制不佳。尽管目前缺乏专门针对脑转移患者设计且效力充足的前瞻性干预试验支持其应用，但抗体偶联药物（ADCs）在多项试验中显示出具有临床意义的颅内活性，尤以德曲妥珠单抗（trastuzumab deruxtecan）在HER2阳性乳腺癌中的表现最为突出。目前，针对HER2阳性乳腺癌脑转移已有明确的系统治疗推荐方案（如图卡替尼和德曲妥珠单抗），但HER2阴性乳腺癌脑转移患者仍缺乏标准系统治疗方案。因此，转移性乳腺癌临床试验常排除进展性脑转移患者，这凸显了针对这一预后不良人群的创新疗法的迫切临床需求。

ESG401是一种创新且经优化设计的抗体偶联药物（ADC），由人源化抗滋养层细胞表面抗原2（TROP2）IgG1单克隆抗体通过具有自主知识产权的新型稳定连接子与拓扑异构酶I抑制剂SN-38偶联而成，平均药物抗体比（DAR）为8。该优化设计旨在最小化毒性并提高治疗指数。通过使用稳定连接子和中等毒性载荷，ESG401有望有效减少"在靶"和"脱靶"毒性，从而精准应对当前TROP2 ADC产品所面临的挑战。尽管完整血脑屏障存在限制，但脑转移过程中的病理变化可能增强了血管通透性，使ADC等大分子得以跨过血脑屏障。ESG401临床前研究显示其能缩小小鼠模型中的脑转移灶，提示其具有治疗脑转移的潜力。因此，ESG401 I期研究（NCT04892342）允许脑转移患者入组，旨在早期临床开发阶段即探索其对脑转移的安全性和疗效。

本文对该I期研究中稳定脑转移患者进行亚组分析，报告其安全性和疗效结果。这些发现促使我们进一步探究ESG401及TROP2 ADC治疗乳腺癌脑转移的潜力。I期研究完整结果将另行发表。

患者与方法

研究设计

本研究遵循《赫尔辛基宣言》和《药物临床试验质量管理规范》，并获得各参与中心伦理委员会批准。牵头单位中国医学科学院肿瘤医院的伦理批件号为21/264-2935。所有患者入组前均已签署知情同意书。

这项开放、多剂量、剂量递增和队列扩展的多中心I/II期试验（NCT04892342）分为三部分：剂量递增（Ia期）、队列扩展（Ib期）和初步疗效探索（II期）。剂量递增研究计划设置10个剂量水平，患者接受2-20 mg/kg每3周一次静脉给药，或12-18 mg/kg每4周为一个周期（第1、8、15天给药）治疗，直至疾病进展、死亡或出现不可耐受毒性。剂量递增将持续至确定最大耐受剂量（MTD）或预测的有效剂量剂量。Ib期研究设计纳入6个队列，每组计划入组20-50例特定肿瘤类型（包括TNBC和HR+/HER2-乳腺癌）患者。允许稳定或新发脑转移患者入组。ESG401静脉给药至出现不可耐受毒性、疾病进展（PD）或撤回知情同意。颅内外病灶状态均采用RECIST 1.1标准，由研究者评估。本亚组分析纳入基线存在脑转移的患者。

研究对象

本亚组分析纳入经组织学确诊的HER2阴性乳腺癌伴脑转移患者。人口统计学特征见表S1。

患者资格

合格患者为18-75岁男性或非妊娠期/非哺乳期女；确诊为局部晚期或转移性实体瘤。允许无症状中枢神经系统（CNS）转移或无需持续CNS治疗（包括类固醇和抗癫痫药物）的患者入组。其他关键标准包括：足够的血液学、肝肾功能；无伊立替康过敏史或胃肠道疾病（如慢性胃炎、肠炎或胃溃疡）。更详细的入排标准参见补充材料中的研究方案。

研究终点

主要终点为评估ESG401在实体瘤患者中的安全性和耐受性。亚组疗效终点包括基于RECIST 1.1标准、由研究者评估的客观缓解率（ORR，CR+PR）、疾病控制率（DCR，CR+PR+SD），缓解持续时间（DOR）、缓解深度（DepOR，靶病灶最长径总和相对基线最大缩小百分比）、无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。相应的颅内疗效终点包括：颅内缓解率（iORR）、颅内疾病控制率（iDCR）、iDepOR和iPFS。

安全性分析

治疗期间出现的不良事件（TEAEs）采用MedDRA 25.1版或更高分类，严重程度按NCI-CTCAE 5.0版评估。设立安全监测委员会评估所有安全事件、发生时间及与研究治疗的相关性。

统计分析

针对所有接受推荐剂量患者终点评估的统计分析方法已发表，其同样适用于脑转移亚组。统计计划详见补充材料。采用Clopper-Pearson法计算ORR和DCR的双侧95%置信区间（CI）。采用Kaplan-Meier法估计DOR、PFS和各时间点OS率的时间-事件终点分布，其中位数的双侧95%CI采用Brookmeyer-Crowley法计算。统计分析使用SAS 9.4或更高版本完成。

结果

患者特征

截至2024年11月17日，研究共纳入156例患者，其中21例（13.5%）基线存在脑转移（BM）。脑转移亚组中位年龄49岁，16例患者存在至少一个直径≥5 mm的脑转移灶。超过80%的脑转移患者美国东部肿瘤协作组体能状态评分（ECOG-PS）为1分。所有患者均为HER2阴性乳腺癌，其中三阴性乳腺癌（TNBC）14例（67%），HR+/HER2-乳腺癌7例（33%）。脑病灶中位直径为8 mm（最大21.17 mm）。其他人口统计学和临床特征见附表S1。

入组前，有3例脑转移患者接受过放疗，其余未接受过任何治疗（表S1）。在17例疗效可评估（EE）患者中，12例最新分子病理报告为TNBC，5例为HR+/HER2-。值得注意的是，12例TNBC患者中有3例初始诊断为HR+/HER2-，后续发生分子亚型转化。截至数据截点（2024年11月17日），17例脑转移患者中仍有3例（18%）在接受ESG401治疗。

疗效

Ia期剂量递增研究已完成，Ib期扩展研究正在进行。整个I期研究共入组156例患者，其中Ia期40例患者的结果已发表。在I期研究中接受治疗相关剂量的130例HER2阴性乳腺癌患者中，客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）和临床获益率（CBR）分别为50%、88%和60%。

在脑转移亚组中，17例完成至少一次治疗后评估的患者纳入疗效分析。中位随访时间23.9个月。ORR为53%（9/17；95%CI：27.8%-77.0%），总体DCR为71%（12/17；95%CI：44.0%-89.7%），中位缓解深度（DepOR）为45.5%（范围：5.0%-85.5%）。中位全身PFS为5.7个月，中位颅内PFS为9.8个月（对于因全身疗效评估为PD而终止治疗但脑病灶未达PD标准的患者，其颅内PFS以终止治疗日期作为截尾值）。总生存期（OS）数据尚未成熟。11例活动性脑转移患者的颅内ORR（iORR）为54.5%（6/11），颅内DCR（iDCR）为72.7%（8/11）；3例稳定/已治疗脑转移患者的iORR为33.3%（1/3），iDCR为100%（3/3）；3例软脑膜转移患者的iORR为0%（0/3），iDCR为66.7%（2/3）。

图1展示了17例脑转移患者的缓解深度。颅内ORR（IC-ORR）为41%（7/17；95%CI：18.4%-67.1%），颅内DCR（IC-DCR）为76%（13/17；95%CI：50.1%-93.2%），中位颅内缓解深度（IC-DepOR）为34.4%（范围：0.4%-100%）。

图2展示了两例典型患者的脑部MRI影像。这些患者的中位缓解时间为1.8个月（范围：1.7-1.8），中位颅内PFS（IC-PFS）为8.0个月（95%CI：4.7-16.0）。颅内疗效采用改良实体瘤疗效评价标准（RECIST 1.1）评估。

不同剂量组疗效汇总、既往治疗史及脑病灶测量数据详见表1和表2。

在脑转移亚组的17例患者中，9例达到全身部分缓解（PR）。其中7例脑病灶评估为PR或完全缓解（CR），2例为缩小的稳定病灶（SD）。这表明对ESG401治疗有响应的脑转移患者，其脑病灶也呈现一致性响应，证实了ESG401在全身和颅内疗效的一致性。此外，与无脑转移患者及I期研究总体人群相比，脑转移亚组的疗效并未显现出劣势（表S2和表S3）。

安全性

所有21例患者均发生了至少1例治疗期间不良事件（TEAE）。治疗相关不良事件（TRAE）以血液学或胃肠道毒性为主，最常见任何级别TRAE包括白细胞减少（81.0%）、中性粒细胞减少（76.2%）、贫血（57.1%）、恶心（38.1%）、呕吐（38.1%）、疲劳（33.3%）、腹泻（23.8%）和血小板减少（23.8%）。≥3级TRAE发生率为42.9%，主要为中性粒细胞减少（42.9%）和白细胞减少（42.9%）（表3）。未观察到≥3级血小板减少、腹泻、皮疹或口腔黏膜炎，无间质性肺病报告。未发生导致治疗终止或死亡的TRAE。安全性特征与既往报告一致。总体而言，ESG401在BM亚组中耐受性良好，其安全性与非脑转移患者的既往报告一致。

讨论

脑转移是转移性乳腺癌（mBC）患者的重要并发症（发生率20%-40%），且不同乳腺癌亚型的脑转移发生率差异显著。乳腺癌脑转移患者确诊后的中位OS为2-16个月，约80%患者在1年内死亡。对于HER2阳性乳腺癌脑转移患者，弥漫性病灶或广泛转移者以及有显著临床症状的单一病灶患者，建议优先考虑局部治疗（如手术、立体定向分级放疗、WBRT和SRS），在此基础上联合靶向药物系统治疗。

传统化疗药物（如卡培他滨、环磷酰胺、5-氟尿嘧啶、甲氨蝶呤、长春新碱、顺铂、依托泊苷、长春瑞滨和吉西他滨）仍在乳腺癌脑转移治疗中发挥重要作用，但其疗效欠佳，存在巨大未满足临床需求。近年来，乳腺癌脑转移患者（尤其是HER2阳性亚型）预后有所改善，但HER2阴性乳腺癌脑转移的系统治疗方案仍鲜有报道。由于缺乏有效的试验数据和获批方案，该人群亟需新型靶向药物治疗。在设计ESG401临床试验时，我们特别关注其对脑转移的潜在疗效。现有报道显示，约80%的HER2阴性mBC患者肿瘤高表达TROP2。TCGA公共数据库检索也提示，编码TROP2的TACSTD2基因在HER2阴性亚型的表达高于HER2阳性亚型。此外，ESG401临床前研究也观察到经ESG401处理后小鼠模型脑转移灶的缩小。因此，我们在I期试验中即纳入了脑转移患者。

本次ESG401-101研究的亚组分析为ESG401治疗经多线治疗、具有脑转移的乳腺癌（包括TNBC和HR+/HER2-亚型）提供了初步疗效证据，凸显了其在转移性乳腺癌治疗中的潜力。该结果与德曲妥珠单抗等ADC药物的发现一致，证实ADC能穿透血脑屏障和血肿瘤屏障，为脑转移治疗提供新选择。特别值得注意的是，我们试验中，有一例既往经德曲妥珠单抗治疗失败的患者，在接受ESG401后对颅内、外病灶仍均显示积极响应。此外，本研究显示脑病灶响应与颅外病灶具有一致性，提示脑转移灶与原发灶及其他转移灶同样表达TROP2靶点，这构成了TROP2靶向ADC药物ESG401的作用分子基础之一。

本亚组分析的ORR（53% vs. 3% vs. 28%）和脑病灶缓解率（41% vs. 未知 vs. 22%）显著高于同类药物戈沙妥珠单抗（sacituzumab govitecan）在ASCENT试验和datopotamab deruxtecan在TROPION-Lung05试验的亚组数据，也优于既往报道的PARP抑制剂联合化疗（颅内缓解率12%）、免疫检查点抑制剂联合化疗（总体ORR 39.0%）和CDK4/6抑制剂（颅内ORR 5.2%）等难治性脑转移治疗方案。除I期研究中乳腺癌脑转移患者的疗效外，ESG401在唾液腺癌研究者发起试验中（内部未发表数据）也显示：2例伴脑转移的转移性唾液腺癌患者分别达到脑病灶CR和PR，脑ORR达100%，进一步验证了ESG401在乳腺癌及其他瘤种脑转移中的治疗潜力。

据我们所知，本研究是首个详细报道TROP2 ADC治疗乳腺癌脑转移疗效的独立报告。鉴于乳腺癌脑转移的高发生率，本研究遵循FDA建议将此类患者纳入早期临床试验而非排除，以便更全面地评估药物未来应用前景。

我们对ESG401治疗脑转移效应的考量基于以下关键因素：首先，ADC药物能穿透肿瘤转移破坏的血脑屏障发挥作用（德曲妥珠单抗在HER2+乳腺癌的试验已证实这点）；其次，乳腺癌脑转移中Trop2表达维持较高水平，为Trop2靶向ADC（如ESG401）的疗效奠定基础；最后且最关键的是，相比其他ADC药物，ESG401具有更宽的治疗窗和更佳的安全性，这使得ESG401可以达到更高的治疗剂量，这可能使血液循环和局部脑转移灶中的药物浓度更高，从而可以更有效地治疗脑转移。当然，这些仅是ESG401治疗脑转移潜在机制的当前假设，后续实验将对此进行进一步验证。

本研究存在着一定的局限性。首先，样本量较小，且部分患者（尤其是剂量探索阶段入组者）可能接受的剂量低于推荐II期剂量（RP2D），这可能对结果有所影响（如12 mg/kg剂量组的缓解率和DCR低于14 mg/kg和16 mg/kg组）。吉非替尼治疗肺癌脑转移的经验也提示脑转移患者需要更高剂量。其次，本研究为回顾性亚组分析，未采用RANO-脑转移标准评估脑转移患者疗效，未来前瞻性试验需弥补这一缺陷。

结论

ESG401-101研究的亚组分析结果表明，ESG401有望成为HER2阴性乳腺癌脑转移患者的有效治疗选择。这些积极发现为后续更大规模随机对照试验奠定了基础，以确立ESG401在这一重要脑转移人群中的疗效和安全性。若获证实，ESG401或将为乳腺癌脑转移患者提供新型治疗方案，解决该群体迫切的未满足临床需求。

关于诗健生物

诗健是一家位于中国上海的临床阶段生物技术公司，聚焦创新ADC药物“的开发。目前诗健最前端的Trop-2 ADC管线ESG401已进入三期临床试验。诗健新一代联接子-载荷技术平台EZWi-Fit®，在安全性、有效性、抗耐药性和药代动力学特征方面都具有显著的竞争优势。借助这一平台技术，诗健正在快速拓展针对新靶点或已验证靶点的ADC产品线。诗健公司也已经成功将此平台技术授权给国内和国际多家生物技术公司，赋能其创新ADC项目。

以上文章来源于诗健生物 ，作者Escugen